К Шерлоку Холмсу обращается доктор Джеймс Мортимер, сельский врач прихода Гримпен в английском графстве Девоншир. Его пациент, баронет  сэр Чарльз Баскервиль, некоторое время назад умер при загадочных обстоятельствах. В роду Баскервилей, издавна живших в родовом поместье Баскервиль-Холл вблизи Гримпенской трясины — обширной сильно заболоченной местности — из поколения в поколение передаётся семейная легенда о призрачной собаке, которая преследует всех Баскервилей на болотах Гримпенской трясины по ночам. Согласно легенде, впервые призрак появился для того, чтобы покарать одного из Баскервилей — беспутного Хьюго, жившего в XVII веке, и с тех пор он периодически напоминает о себе загадочными смертями представителей рода Баскервилей. Призрак описывается в легенде как гигантская собака чёрной масти, со светящимися глазами и пастью.

Доктор Мортимер рассказывает, что Чарльз Баскервиль, очень серьёзно относившийся к семейной легенде, избегал выходить на болота в ночное время. Он был найден мёртвым в парке собственного поместья, когда вечером, по обыкновению, вышел прогуляться. Всё указывало на смерть по естественным причинам, из-за болезни сердца, но на некотором отдалении от тела доктор обнаружил огромных размеров собачьи следы. Кроме того, незадолго до смерти сэра Чарльза живущие вблизи Баскервиль-Холла фермеры несколько раз видели ночью чудовищный светящийся призрак, как две капли воды напоминающий описание собаки Баскервилей из легенды.

Доктор просит у Холмса совета: что делать наследнику, сэру Генри Баскервилю, который с детства жил в Канаде и приезжает принять наследство? Как оградить его от опасности? По совету Холмса наследник отправляется в родовое поместье, сопровождаемый доктором Уотсоном, которому поставлена задача наблюдать за происходящим и сообщать Холмсу обо всём по почте.

Герои отправляются в Баскервиль-Холл и начинают расследование. В результате выясняется, что под мистической оболочкой скрывается хитроумный план корыстного преступления. Один из соседей Баскервиля — Джек Стэплтон, в действительности является еще одним племянником сэра Чарльза Баскервиля. Он приехал в эту местность под чужим именем, рассчитывая втереться в доверие к сэру Чарльзу и получить наследство. Узнав предание о собаке Баскервилей, Стэплтон решил использовать его в своих целях. Зная, что сэр Чарльз болен и может умереть от сильного испуга, он купил огромного пса, тайком доставил его на болота, разрисовал светящимся составом и в нужный момент натравил на Баскервиля. Баронет, испугавшись мнимого привидения, побежал и умер на бегу от сердечного приступа. Попытку проделать то же самое в отношении сэра Генри Баскервиля Холмсу и Уотсону удалось предотвратить.