арльз Огастес Милвертон — один из самых подлых преступников Лондона. Он живёт в огромном доме  в престижном районе города, окружённый охраной и высокой каменной стеной. Его состояние не нажито честным путём и не получено по наследству: он заработал деньги шантажом. В пуританской Англии конца XIX века  Милвертон выискивает добрачные и внебрачные, не обязательно сексуальные связи (хотя бы, например, любовные письма), а потом за определённую цену предлагает купить доказательства в обмен на неразглашение тайны. Леди Ева Брэкуэлл перед свадьбой имела неосторожность писать письма одному госслужащему. Однако потом она решила выйти замуж за богатого лорда очень строгих понятий. Милвертон, раздобыв письма, предложил ей не срывать свадьбу и выкупить письма за «вполне умеренную цену». Шерлок Холмс и доктор Ватсон, как настоящие английские джентльмены, видя, что законным путём отнять письма не удастся, решили выкрасть и уничтожить весь компромат.

Шерлок Холмс заранее сумел устроиться в дом Милвертона в качестве работника под именем Эскот, загримировавшись лудильщиком. Во время работы он сумел выведать слабые места в охране дома. Но великий сыщик и его друг, разоблачившие столько криминальных элементов, сами оказались плохими «преступниками».

Шерлок Холмс порезал руку о стекло, а доктор Ватсон оставил свой платок в оранжерее. Когда они проникли в кабинет Милвертона, оказалось, в это время у того была назначена встреча с одной якобы служанкой, которая получила компрометирующие её хозяйку письма. Однако, это была не служанка, а леди Хаксли, которой Милвертон нанёс удар ранее: её муж умер от сердечного приступа после того, как прочитал письма, которые переслал ему Милвертон, когда леди Хаксли отказалась платить шантажисту. Леди Хаксли застрелила Милвертона и убежала. Холмс с Ватсоном, присутствовавшие при этом, уничтожили компрометирующие материалы и также спаслись бегством от разъярённой прислуги Милвертона. Однако слуга успел сорвать ботинок с ноги Ватсона, когда тот перелезал через забор.

Таким образом, в руках Скотланд-Ярда оказались образцы крови Холмса, а также платок и ботинок Ватсона. Второй ботинок едва успели сжечь в камине во время визита инспектора Лейстреда, который пришёл просить помощи у Холмса. Лейстред описал одного из преступников, по приметам весьма похожим на Доктора. Шерлок Холмс заметил, что приметы весьма подходят к Ватсону. Лейстред посмеялся над «шуткой», даже не подозревая, как он близок к разгадке преступления, а также того, что за спиной инспектора догорает ботинок — пара к одному из доказательств. «Из нас вышли плохие преступники», — заключил Холмс.

Однако один из главарей лондонских преступников, профессор Мориарти, понял, что Холмс был во время убийства одного из его сподвижников в доме, и он дал знать, что этим Шерлок Холмс нарушил планы некой крупной преступной организации. Поэтому убийством главного шантажиста Лондона дело не закончилось.

Оставаться в Лондоне для Шерлока Холмса — верная смерть. И он решает тайно уехать из Англии в континентальную Европу. Шерлок Холмс и Доктор Ватсон под покровом ночи бегут из города. Но даже это не обеспечивает им безопасность. Они на ходу сходят с поезда и видят, как люди Мориарти преследуют поезд.

Перед отъездом Холмс и Ватсон зашли в клуб и увидели юного аристократа Рональда Адэра, играющего в покер в паре с полковником Мораном, которого Холмс считает вторым, после Мориарти, преступником Англии. Холмс и Ватсон понимают, что для Адэра клуб — просто игра, а для Морана — заработок. Поэтому Адэр играл честно, а полковник мухлевал. После игры Адэр обвинил Морана в шулерстве.

Холмсу и Ватсону удаётся перебраться в Швейцарию, где они останавливаются в горном отеле. Петер Штайлер-младший, хозяин отеля, радостно их встречает, так как сразу узнаёт Холмса, который ему в своё время очень помог, избавив его от каторги, — суд дал ему минимальный срок за кражу головы статуи Купидона из королевского музея. Досрочно освободившись, Штайлер купил дом в деревне Мейринген в Альпах и открыл в нём гостиницу.

Однажды во время прогулки их застаёт камнепад. Шерлок Холмс говорит, что он является опасным спутником для Доктора, но тот всё равно остаётся с другом. Непонятно, тот камнепад был случайным обвалом или нет, но криминальный мир Лондона находит своего злейшего врага и в Альпах.

Профессор Мориарти любит яркие и бурные сцены, и просто застрелить Холмса ему недостаточно. Он и полковник Моран разработали целый спектакль. К доктору Ватсону приходит мальчик, который приносит письмо, где сказано, что в отель приехала больная туберкулёзом англичанка, которая хочет осмотра врача-соотечественника. Доктор уходит, Холмс понимает, что ему предстоит смертельная схватка.

Мориарти появляется неожиданно. Он владеет приёмами восточной борьбы баритсу и считает, что победит Холмса без труда, но тот знал об этом и успел выучить многие приёмы этой борьбы. Мориарти позволяет написать Шерлоку Холмсу записку, в которой тот даёт доктору некоторые наставления и указание позаботиться о безопасности Рональда Адэра.

Шерлок Холмс и профессор Мориарти начинают свой поединок на фоне Рейхенбахского водопада. Полковник Моран, увидев, что доктор Ватсон ушёл, идёт к месту схватки, где решает помочь Мориарти, тем более, он — один из лучших стрелков Англии.

Придя в отель, Ватсон понял, что его обманули и побежал обратно к водопаду в надежде спасти своего друга. С ним пошёл и владелец отеля, но он и Ватсон видят лишь вещи сыщика у водопада. «Они убили его! — воскликнул Штайлер-младший. — А ведь тогда он один позаботился обо мне. Не помоги он мне, я бы сейчас был на каторге…». Доктор Ватсон читает письмо Холмса, где тот даёт некоторые указания и предписание позаботиться о судьбе Рональда Адэра.

Хозяин отеля и доктор Ватсон очень тяжело переживают произошедшую трагедию. Доктор Ватсон возвращается в Лондон в свою квартиру, где неоднократно читает миссис Хадсон последнее письмо Холмса.

Милвертона нет, Мориарти уничтожен, но остался полковник Моран, угрожающий Рональду Адэру. Доктор Ватсон старается спасти молодого аристократа, то переодевшись в католического священника, то оставаясь просто доктором.

Но Адэр убит при очень странных обстоятельствах: он был найден у себя с простреленной головой. Выстрел был произведён револьверной пулей, а самого выстрела никто не слышал. А активность и странное поведение доктора Ватсона воспринимается инспекторами Грегсоном и Лейстредом, как попытка замести следы. Доктор Ватсон обвиняется в убийстве.

Но тут появляется Шерлок Холмс. Он, оказывается, отсиделся на уступе до темноты, симулировав свою гибель, хотя и был ранен. Доктору Ватсону тогда же он не раскрылся, что жив, а позже посвятил в тайну только своего брата Майкрофта. Появление Холмса в квартире на Бейкер-стрит вызвало обморок как у Ватсона, так и у миссис Хадсон, которые не могли ожидать снова увидеть Холмса живым.

Скотленд-Ярд и не подозревает о возвращении Холмса, в отличие от полковника Морана. Моран решил убить сыщика. Однако, Холмс с помощью доктора сумел поймать убийцу Адэра, использовав свою восковую статую, которую сделал для этого французский скульптор Менье. Полковник Моран стреляет в статую, и его задерживают Холмс и Ватсон, а потом сдают полиции во главе с Лестрейдом. Как оказалось, полковник стрелял из особого духового ружья, изготовленного слепым немецким механиком по заказу Мориарти. Ружьё стреляло револьверными пулями и совершенно бесшумно. Теперь были развеяны все сомнения относительно гибели Адэра.

Итак, три самых опасных преступника Лондона обезврежены: Милвертон, Мориарти, Моран. «С буквой М покончено, — заявил Шерлок Холмс, — следующая буква — Н. Самая таинственная буква… Леди Неизвестность…» Миссис Хадсон говорит, что в холле Холмса ждёт какая-то леди…