Структура серий в том, что касается медицинской деятельности Хауса и его команды, достаточно однородна. Большинство эпизодов начинается вне стен Принстон-Плейнсборо (англ. Princeton-Plainsboro), вымышленной клинической больницы в городе Принстоне, штат Нью-Джерси, где работает Хаус. В начале эпизода, как правило, показаны события, которые предшествуют проявлению симптомов у пациента. На протяжении эпизода команда врачей пытается определить болезнь, вызывающую эти симптомы. Команда приходит к диагнозу, используя метод дифференциальной диагностики, при этом Хаус руководит обсуждением диагноза.
Как правило, в течение серии, по мере развития заболевания, больному ставится от одного до трёх диагнозов, соответствующих всем имеющимся фактам, но впоследствии оказывающихся ошибочными, и делается попытка начать лечение, которая либо не даёт никаких результатов, либо приводит к ухудшению состояния. В связи с этим у больного, его родных и близких прогрессирует недоверие к Хаусу, и когда в конце серии ставится верный диагноз, рекомендации по окончательной диагностике и лечению принимаются с большим сопротивлением.
Часто оказывается, что болезнь было невозможно сразу определить, потому что пациент или его близкие лгали о симптомах и обстоятельствах, предшествующих болезни (например, любовном романе на стороне, венерическом заболевании, употреблении алкоголя или наркотиков, работе, вызвавшей болезнь, и др.), хотя пациент, как правило, не осознает важности утаённой информации. В связи с этим Хаус часто говорит «все лгут» (англ. everybody lies) или «пациент лжёт» в процессе обсуждения. Часто звучит также фраза «пациент — идиот» (обычно произносится в контексте обсуждения действий пациента, особенно его попыток самолечения). Практически в каждой серии двое из команды Хауса (в нескольких сериях — даже он сам) предпринимают незаконный обыск в жилище пациента для получения дополнительной информации о пациенте и его окружении.
Нежелание Хауса выполнять обязательства по работе в клинике — частый дополнительный сюжет сериала, — связано с банальностью, рутинностью этой работы. В клинике Хаус работает с пациентами в своей обычной эксцентричной и остроумной манере, часто предлагая нетрадиционные методы лечения и удивляя пациентов быстрыми и точными диагнозами после того, как он, казалось, практически не обращал на них внимания. Пациенты из клиники часто становятся мишенями фирменной иронии и остроумия Хауса, нередко впоследствии жалуются на него. При этом во многих сериях идея окончательного (правильного) диагноза для тяжёлого больного приходит в голову Хаусу именно во время клинического приёма, когда что-то в пациенте клиники, его словах, симптомах, характере болезни ассоциируется с расследуемым случаем. В такой ситуации Хаус может просто бросить приём.
Кроме интересных медицинских случаев (которые в зависимости от конкретного случая имеют более или менее реальную медицинскую подоплёку), в сериале раскрываются отношения Хауса со своими коллегами и друзьями. Со своей своеобразной жизненной философией и противоречивым обаянием, он любит испытывать людей и наблюдать за ними. Но люди, в свою очередь, тоже влияют на характер Хауса; и как они, так и он, хотя и противопоставляет себя окружающим, открывает при этом взаимодействии что-то новое для себя.