В начале фильма кто-то похищает образцы секретного Т-вируса из лаборатории и во время побега умышленно разбивает одну колбу со штаммом. Срабатывает система защиты, центральный компьютер, во избежание распространения вируса, запирает заражённых людей в помещениях комплекса и убивает их, используя все доступные методы.

Чуть позже некто Элис приходит в себя в душе в огромном особняке. Она не помнит, кто она. Во время осмотра особняка она встречает полицейского Мэтта Эдисона. В особняк проникает отряд коммандос. Командир отряда пытается разузнать у Элис какую-то информацию и поняв, что она потеряла память, берут её и полицейского с собой. Спецназ уходит вглубь особняка через стеклянную дверь (замаскированную под зеркало) до поезда, на котором они добираются до подземной лаборатории «Улей». Во время поездки они находят некоего Спенсера, который также потерял память. У Элис начинают появляться воспоминания, связанные со Спенсером.

Спецназовцы объясняют Элис, что здесь происходит. Оказывается, что поезд доставил их в «Улей» — секретную лабораторию корпорации «Umbrella» («Зонт»), расположенную под городом Раккун-сити, в которой велись исследования вирусов. Элис и Спенсер — оперативные работники корпорации Umbrella, которые жили в особняке, который, в свою очередь, по сути, является запасным входом в лабораторию. Некоторое время назад центральный компьютер базы «Красная королева» взбунтовалась и убила весь персонал. Компания выслала спецотряд, чтобы выключить компьютер. Система безопасности выпустила в особняк нервно-паралитический газ, который и стал причиной амнезии.

Добираясь до покоев «Красной королевы», погибают командир спецназа и трое солдат, попав в ловушку в коридоре с лазерами. В живых остаются только Элис, Спенсер, солдат Каплан, Мэтт, Рэйн и Джей Ди. Элис и Каплан, несмотря на все уговоры «Красной королевы», отключают её. В результате все закрытые двери открылись, выпустив на свободу весь зомбированый персонал. Зомби нападают на выживших людей и один из них кусает Рэйн. В результате жестокой схватки погибает Джей Ди, а Элис и Мэтт отделяются от группы.

Элис узнает, что Мэтт пытался получить образец экспериментального вирусного оружия под названием Т-Вирус с помощью своей сестры Лизы. Этот вирус и стал причиной возникновения зомби. Вирус разрабатывался компанией. Элис вспоминает, что Лиза была её контактом, но не может понять свою роль в событиях. Выжившие вновь собираются в покоях «Красной королевы», где они возвращают её к жизни и просят совета. Королева рассказывает о природе зомби, как их убить и говорит, как выбраться.

Когда Элис и команда пробираются по канализационным туннелям, на них нападают зомби. Рэйн ещё раз кусают (на этот раз зомбированный Джей Ди). Каплан отстаёт от команды и оказывается окружён зомби. Элис вспоминает, что существует анти-вирус, который может спасти Рэйн, но, придя в лабораторию, они не находят колбы с антивирусом. Неожиданно к Элис и Спенсеру возвращается память. Оказывается, что именно Спенсер украл вирус и вызвал катастрофу в лаборатории. Он закрывает всех в лаборатории, а сам убегает. Возле поезда на Спенсера нападает монстр-мутант Лизун. «Красная королева» предлагает Элис и Мэтту помощь, но взамен они должны убить Рэйн. Положение осложняется тем, что в лабораторию рвётся Лизун, убивший Спенсера и мутировавший, получив новую ДНК. Внезапно «Красная королева» отключается, дверь открывается и появляется сбежавший от зомби Каплан со словами «Мерзавка не открывала дверь, пришлось её поджарить!»

Все герои возвращаются к поезду. Элис добивает топором мутирующего Спенсера и забирает чемодан с вирусом и антивирусом. Все садятся в поезд и уезжают из лаборатории. Элис вводит Рэйн и Каплану антивирус. Неожиданно на поезд нападает Лизун (рвавшийся в лабораторию), который убивает Каплана и наносит ранение Мэтту. Элис удаётся пригвоздить язык Лизуна к полу. Мэтт собирается открыть люк в полу, чтобы скинуть Лизуна с поезда, но на его пути встаёт Рэйн, которая всё же зомбировалась. Мэтту приходится убить её. Он нажимает кнопку, и Лизун падает на рельсы и погибает, сгорая от удара током контактного рельса поезда.

Мэтт и Элис выходят в особняк, а позади них навсегда запираются двери в лабораторию. Неожиданно Мэтт начинает мутировать из-за раны, полученной им от Лизуна. Элис собирается ввести ему антивирус, но в особняк врываются учёные корпорации «Umbrella», хватают их и уводят в разных направлениях. Позже Элис просыпается в больнице города Раккун. Видимо, её долго тестировали и исследовали. Но сейчас больница будто заброшена. Элис выбирается на улицу и видит кругом разрушение и запустение. Она берёт в руки дробовик и готовится к новому кошмару.[/i]

Обычное утро в Раккун-сити, но под землёй творятся странные вещи. Корпорация Амбрелла собрала новую группу для вскрытия Улья, чтобы узнать, что там произошло. И им это удаётся. Но ситуация вышла из-под контроля: на группу нападают зараженные вирусом люди и лизун (он появился в результате генетических экспериментов на кроликах). После этого корпорация начала эвакуировать из города учёных. Но учёный Чарльз Эшфорд не хотел ехать без дочери. За ней приехали люди Амбреллы. В машину врезается грузовик и они не успевают доехать до остальных. Здесь мы видим сцену, как его дочь шевелит пальцами.

Через 13 часов после этого в городе появляются зараженные люди. Сотрудник S.T.A.R.S. Джилл Вэлентайн советует всем бежать из города. Корпорация Амбрелла перекрывает все выходы из города. Выйти из него можно только через мост Ravens Gate. Весь город спешит к мосту. Когда один из горожан превращается в зомби, корпорация понимает, что вирус уже здесь, на мосту, и перекрывает выход. Все горожане возвращаются в город. Рэкун-сити заполнился зомби. Кроме того, в городе появляются странные монстры — Лизуны. Эти мутанты нападают на группу выживших людей в церкви, съев двух человек. Помощь приходит от доктора Эшфорда — создателя Т-вируса. Через систему слежения в городе он выходит на группу выживших (Джилл Вэлентайн, Терри Моралес, Пейтон Уэллс), к которой присоединилась Элис. Учёный предлагает спасение взамен поисков его дочери Анжелы, пропавшей в городе при эвакуации. Времени у них одни сутки, поскольку правительство собирается дезинфицировать город при помощи ядерного взрыва. Элис и её друзьям удаётся найти местоположение дочери ученого — среднюю школу. По дороге Немезис (Мэтт) убивает сержанта Пэйтона Уэллса (друга Вэлентайн). Это разделяет выживших. Элис пытается увести мутанта, а остальные продолжают путь. Джилл и Терри подбирают на машине ещё одного выжившего — Ли Джефферсона.

Зайдя в школу, герои разделяются, чтобы найти девочку. Это приводит к смерти журналистки (её съели дети-зомби). Наконец, Вэлентайн удается найти девочку. Анжела рассказывает тайну Т-вируса, реанимирующего мёртвые клетки и производящего мутации в организме. Он призван дать здоровье людям (в том числе самой Анжеле), но корпорация Амбрелла превратили его в биологическое оружие. Пробираясь по коридорам и убегая от собак-мутантов, выжившие находят помощь от двух бывших сотрудников корпорации из спецотряда, но один из них (Николай Жуков) погибает. Перед этим Джилл включает все газовые плиты в столовой и бросает бумажку со спичкой, но спичка тухнет, тут появляется Элис и бросает сигарету в столовую. Миссия выполнена, и группа Элис (с присоединившимся Карлосом Оливерой) с Анжелой добирается до обещанного вертолёта, но попадает в засаду. Элис приходится сражаться с генетически модифицированным Мэттом (проект «Немезис»). Но Элис пробуждает в нём воспоминания, вследствие чего его программа ломается и он становится на сторону выживших, оборачивается против своих хозяев. Мэтт спасает Элис от появившихся вертолётов Амбреллы, уничтожив один из них выстрелом из ракетницы. Корпус взорванного вертолёта падает на Мэтта и убивает его. После боя Элис и её друзьям удается взлететь с крыши на вертолёте (зомби, учуявшие запах плоти, уже идут по крыше, а все солдаты были убиты Немезисом). Элис скидывает на крышу одного из руководителей проекта Элис и Немизида, который заставил её драться с Мэттом. Он пытается перестрелять заражённых из пистолета, но тщетно. Бежать некуда, и он хочет застрелиться, но… кончаются патроны. Тут он получает укус в шею от ожившего трупа ученого, создавшего вирус (отца Анжелы, им же застреленного). Толпа голодных тварей рвёт на части сброшенного с вертолёта. А Элис на вертолёте летит из обречённого города, который уничтожают ракетой с ядерной боеголовкой. Ударная волна от ядерного взрыва сбивает вертолёт. Корпорация Амбрелла запускает в прессу сообщение, будто в Раккун-сити произошла авария на АЭС, «худшая со времён взрыва в Чернобыле», и будто всё видео (журналистка снимала весь этот кошмар на плёнку) является розыгрышем. Правительство США объявляет Вэлентайн с Оливерой в розыск.

После крушения вертолёта было обнаружено тело Элис, которая впоследствии просыпается в лаборатории Амбреллы, она ничего не помнит. Но когда она вспоминала как её зовут, неожиданно к ней возвращается память, и со словами: «Меня зовут Элис, я все вспомнила» (My name is Alice, and I remember everything), она приводит в бесчувствие охрану и сотрудников лаборатории, пробиваясь к выходу. Её сила многократно возросла — теперь она способна убивать взглядом, именно так она убивает охранника через камеру слежения.

На выходе её ждут превосходящие силы противника и машина с друзьями, которые прибыли освободить её под видом сотрудников корпорации. Приходит приказ пропустить её, и Элис уезжает. Руководитель лаборатории с удовлетворением произносит: «Программа „Alice“ активирована», — при этом в зрачках Элис происходит переключение, и опять всё идёт по плану, и Элис теперь находится под контролем корпорации Амбрелла.[/i]

  Действие фильма происходит через несколько лет после событий, разворачивающихся во втором фильме «Обитель зла: Апокалипсис». Военным не удалось сдержать T-вирус в пределах города Раккун-сити. Вирус распространился сначала по Северной Америке, а потом перебрался на другие континенты и захватил весь мир. Причём воздействию вируса подверглись не только люди, но животные и растения, поэтому весь мир превратился в безжизненную пустыню.

«Umbrella» продолжила своё существование, несмотря на почти полное вымирание человечества. Сотрудники корпорации укрываются в подземных комплексах, где продолжают работать над вирусом и антивирусом и проводят другие исследования. Одно из таких исследований — продолжение проекта «Элис» — попытка создать клон Элис, обладающий такими же способностями, как «оригинал». Клоны подвергаются испытаниям, но так как не дотягивают до «оригинала», погибают. Тела клонов поднимаются на поверхность и сбрасываются в траншею.

Элис путешествует в поисках топлива и продовольствия на мотоцикле по небольшим городам, так как оставаться на одном месте слишком опасно — найдут зомби; в больших городах ещё опаснее по этой же причине. Сверхчеловеческие способности Элис растут, но всё же ей приходится скрываться от обнаружения военными орбитальными спутниками (сигнал со спутника может полностью контролировать Элис).

В таком же как Элис постоянном движении находится и группа других выживших. В эту группу входят Клэр Рэдфилд (сестра Криса Рэдфилда, главного героя игры Resident Evil), Карлос Оливера, (бывший солдат спецподразделения, появлявшийся во втором фильме) и Эл Джей (также появлявшийся во втором фильме).

Элис встречается с остальными героями во время нападения заражённых птиц. Чтобы уничтожить этих летающих зомби, Элис использует свои сверхспособности. Этот всплеск фиксируется спутником военных — Элис обнаруживает себя.

Элис показывает остальным некие записи, которые она нашла во время своих путешествий — судя по этим записям, вирус не добрался до Аляски. Все решают, что лучше рискнуть и попробовать пробраться на север. Для того, чтобы преодолеть немалый путь до Аляски, нужно горючее, которого осталось совсем немного. Маленькие городки уже опустошены, а значит, придётся ехать в большой город — Лас-Вегас, где их уже ждёт засада.

Эл Джея кусает один из зомби, однако он скрывает это. Через некоторое время, когда герои прибывают в Лас-Вегас и на них нападают «усовершенствованные» учеными Umbrella зомби, Эл Джей сам становится одним из этих ходячих трупов. Умирает, получив пулю в голову от Карлоса Оливеры, при этом успев его укусить.

Карлос Оливера не успевает превратиться в зомби (хотя и не должен — во втором фильме ему был введён антивирус), так как взрывает себя с бензовозом, расчищая путь Элис и остаткам группы выживших на североамериканскую базу «Umbrella».

Добравшись до базы корпорации, Клэр Рэдфилд и остальные садятся в вертолёт и улетают в надежде добраться до Аляски. Элис не летит с ними. Она спускается вниз, чтобы убить мутировавшего доктора Айзакса. Она расправляется с ним в копии коридора с лазерами из первого фильма, а саму Элис от этих лазеров спасает её клон.

Компьютерная система Белая королева («сестра» Красной королевы из первого фильма) сообщает Элис новость: её кровь — лекарство от Т-вируса. Элис во главе армии своих клонов собирается атаковать штаб-квартиру корпорации Umbrella в Токио.[/i]

   Элис с группой своих клонов совершает нападение на штаб-квартиру корпорации «Амбрелла», расположенную в защищенном подземном бункере под улицами Токио. Уничтожается весь персонал и охрана комплекса. В последний момент председатель корпорации — Альберт Вескер спасается на одном из боевых конвертопланов. Активировав систему самоуничтожения подземного комплекса, он тем самым пытается уничтожить всех клонов Элис. Но настоящая Элис преследует Вескера и пытается убить его в конвертоплане. Вескеру удается ввести ей препарат, нейтрализующий Т-вирус, превращая Элис снова в обычного человека. Однако Вескер не успевает её убить: конвертоплан терпит крушение в окрестностях Токио. Элис чудом выживает после падения, но не обнаруживает Вескера.

Позже Элис, по-видимому, попадает на некий дальневосточный аэродром, где обзаводится бушлатом (с надписью на русском «АРМИЯ») и самолётом Як-52, на котором отправляется в «единственное не пораженное вирусной инфекцией место — город Аркадия» на Аляске, куда ранее улетели её друзья. Но там она понимает, что не существует никакого города — есть только пустырь, полный прилетевших на сигнал самолетов и вертолетов без людей. Там же она находит Клэр Рэдфилд с прикрепленным на груди роботом-пауком, созданным «Амбреллой», который вводит инъекции некоего вещества стирающего воспоминания. Только избавившись от паука Клэр постепенно обретает воспоминания об «Аркадии» и об Элис.

Клэр и Элис вылетают в уничтоженный Лос-Анджелес, где обнаруживают несколько выживших, укрывшихся в городской тюрьме. Так как улицы города по-прежнему кишат толпами зомби, Элис принимает рискованное решение приземлиться непосредственно на крышу здания. Выжившие в начале думали, что самолет прилетел из «Аркадии», сигнал которой они также получают по радио. Выясняется, что «Аркадия» является не городом, а кораблем, в настоящее время находящимся у берегов Лос-Анджелеса. В глубине тюрьмы Клэр находит своего брата Криса Рэдфилда, запертым в одной из камер во время бунта заключенных.

Позже к воротам тюрьмы подходит палач, являющийся одним из экспериментов «Амбреллы», как и зомби-копатели (маджини) и новый вид собак (адьюлы). Палач пытается проломить ворота. У выживших не остается выбора, как выпустить Криса. Он рассказывает им о БТРе, на котором можно спастись и о складе с оружием. Но в машине нет двигателя. Как только Элис и Крис добывают оружие, они решают выбраться через тоннель, проделанный зараженными. Тут же врывается палач, которого Элис и Клэр побеждают.

Выжившие покидают тюрьму и отправляются через канализацию к побережью, однако при этом Лютера хватает зомби. С побережья оставшиеся отплывают на «Аркадию». Выясняется, что корабль принадлежит «Амбрелле», где также проводятся эксперименты над людьми. В одном из помещений корабля Элис находит Альберта Вескера, который и рассказывает ей конечную цель экспериментов. Т-вирус дает ему сверхчеловеческую скорость и силу, но является очень нестабильным, стремящимся поглотить остатки человеческой ДНК Вескера. Для поддержания стабильного состояния ему необходима свежая человеческая ДНК. Он хочет съесть Элис и получить её ДНК как единственного устойчивого носителя Т-вируса.

В ходе последующей схватки Элис, Клэр и Крис расстреливают Вескера и запирают его тело в отсеке корабля, что не мешает ему всего через пару минут сбежать с «Аркадии» на боевом конвертоплане. Вескер так же, как и в Японии активирует систему уничтожения корабля, но обнаруживает эту бомбу у себя в конвертоплане, предусмотрительно переустановленную Элис. Мощный взрыв полностью уничтожает конвертоплан, однако позже на заднем фоне виден спускающийся парашют. Лютер выходит из канализации — хотя его и схватил зомби, но ему удалось его победить и выжить.

В заключительных кадрах фильма Элис обновляет сигнал корабля «Аркадия», но вскоре прибывают десятки боевых конвертопланов корпорации Амбрела под командованием Джилл Валентайн на перехват выживших (на груди Джилл такой же паук, что стёр память у Клэр) и фраза Элис "У нас проблемы. "[/i]